Archive for 十二月, 2013

【電子文庫-SHS環境科學專題】瘦肉精來由去脈

已是舊文, 原文刊載於: http://shs.ntu.edu.tw/shs/?p=11183

撰文作者|柯昭儀(淡江大學化學研究所碩士)
特約編輯|李銘杰(臺大職業醫學與工業衛生所博研生/政大法律科際整合所碩研生)

認識瘦肉精

瘦肉精(lean meat powder)是乙型受體促效劑(beta-adrenergic agonists)的一般通稱 [1]。化學結構類似腎上腺素(epinephrine)及正腎上腺素(noradrenaline)之苯乙醇胺類衍生物 [2],可舒張肌肉細胞,使更多氧氣進入氣管,主要用於治療人或動物的支氣管疾病。由於將瘦肉精添加於動物飼料中,可增加瘦肉率及換肉率,對畜牧業者而言,是一項可以降低飼養成本,增加生產收益的飼料添加物。

瘦肉精的種類高達數十種 [3];包括萊克多巴胺(Ractopamine)、沙丁胺醇(Salbutamol)、克倫特羅(Clenbuterol)、特布他林(Terbutaline)、特必林(Terbutaline)、西馬特羅(Cimaterol)、奇帕特羅(Zipaterol)及妥洛特羅(Tulobuterol),其中沙丁胺醇、特必林、克倫特羅均為核我國核准的人用藥品,但萊克多巴胺在國內外皆未直接使用在人體上,而部分國家允許其做為飼料添加物。

瘦肉精爭議,「牛」「牛」自危。(圖片來源﹕Carlox Wang@Flickr)

健康風險

乙型受體促效劑雖然有醫療效果,但是它的副作用也不少;過量或不當使用可能危害中樞神經系統、心血管系統及肺臟,動物實驗研究顯示,攝食某些種類的乙型受體促效劑可能會虛弱、沮喪,甚至引發裂顎或頭顱畸形。以下就四種常見的乙型受體促效劑介紹其毒理資料。

萊克多巴胺(ractopamine)

萊克多巴胺俗稱培林,當初研發目的在於治療人的氣喘病,卻因療效不佳而停止臨床用藥的開發,所以並未用於人體治療。萊克多巴胺的中毒症狀包括噁心、肌肉顫抖、血壓上升、心悸、乏力及頭暈等 [4]。有限的人體試驗指出萊克多巴胺在服用後6小時內能以尿液方式將72%排出體外。根據動物實驗,單次以口服方式給予動物(狗/猴/豬)餵食萊克多巴胺,在24小時內會將85%以上排出體外。大鼠的實驗顯示,餵食高劑量的萊克多巴胺具有致畸胎性及胚胎毒性,並可引起母體系統毒性 [5]。

沙丁胺醇(salbutamol)

沙丁胺醇主要使用在舒緩哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫等呼吸困難的症狀,產科常用它作為安胎劑,抵抗子宮收縮,人體副作用包括手部的骨骼肌輕微震顫、周邊血管可能擴大而引起心跳調整性增加、升高血糖、頭痛、精神緊張等 [4],不過以靜脈注射、口服或吸入等方式服用,大部份會在72小時之內會排出體外。由於沙丁胺醇可能存在於母乳中,所以不適合授乳的母親使用。此外,沙丁胺醇若服用劑量過高,則可能出現低血鉀的症狀。小白鼠的實驗顯示,餵食2.5 mg/kg的沙丁胺醇,9.3%的小白鼠胎兒有裂顎現象,但在大白鼠的實驗卻未顯示胎兒有明顯的異常;兔子的生殖研究則顯示,在50 mg/kg/日的劑量下,有37%的胎兒發生頭顱畸形。

克倫特羅(clenbuterol)

克倫特羅常被用來舒緩平滑肌,是一種解充血藥和支氣管擴張藥,能增加有氧呼吸的能力、刺激中樞神經系統、增加血壓和氧氣的運送。人體過量使用克倫特羅,會有肌肉顫抖、頭痛、頭暈和腸胃不適等症狀 [4]。若為了減肥或加強運動表現而自行服用,常發生暈眩、嘔吐、盜汗、心悸、心跳過速和心肌梗塞等症狀,目前已被國際奧運委員會列為運動員禁藥。根據動物實驗推論,克倫特羅容易透過尿液與糞便等代謝方式排出體外。此外,克倫特羅也被獸醫當做支氣管舒張劑,透過口服或靜脈注射用於治療馬與牛的過敏性呼吸疾病。根據動物實驗及中毒案例,得知食入過量會有頭痛、顫抖、腹部絞痛、煩躁、焦慮、失眠等副作用,長期食用可能會造成心臟的疾病。在小鼠試驗中,餵食高劑量會造成心臟的腫大,但非增加心臟的肌肉,而是增加了許多的膠原纖維,可能會造成心肌的硬化,導致心臟負擔與心律失調。

特布他林(Terbutaline)

特布他林為人類和動物用藥,有支氣管擴張的效果,用於治療和預防哮喘、支氣管炎以及肺氣腫引起的支氣管痙攣,產科常用作安胎劑 [4]。人體副作用包括了心跳過速、緊張、顫抖、頭痛、血糖過高及低血鉀 [6]。人體急性中毒症狀有胃腸道疼痛、潰瘍、出血、穿孔、噁心、消化不良等症狀。特布他林在人體中會快速吸收,並分泌至尿液及糞便中,很少殘留於其他器官及組織。

農委會防檢局於95年公佈4類瘦肉精為禁止使用的動物用藥,包括萊克多巴胺、沙丁胺醇、克倫特羅及特布他林。衛生署在現行的動物用藥殘留標準中,並未訂定殘留標準,亦即只要是在台灣販售的肉品,無論是國產或進口均不得檢出。不過基於穩定我國與美國雙邊關係及缺乏食用萊克多巴胺之肉品對人體有害的科學證據,即將以安全容許、牛豬分離、強制標示及排除內臟等方式有條件解禁萊克多巴胺。

推薦閱讀

1. 楊振昌。2012。簡介瘦肉精。醫學臨床,69 : 47-52。
2. 李瑋埕、謝綺文、周珮如、古遠丰、蘇淑珠、施養志。2007。市售畜禽產品中動物用藥乙型受體素類(β-Agonists)殘留量調查。藥物食品檢驗局調查研究年報,27 : 188-196。
3. 賴秀穗。認識瘦肉精
4. 食品安全之健康風險評估資料庫。食品工業發展研究所。
5. Ractopamine-inchem http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v53je08.htm#rep
6. 萊克多巴胺(Ractopamine)風險評估報告(專業版) 。2011-01-25。行政院衛生署食品藥物管理局。
7. 美國食物及藥物管理局(USFDA) 關於特布他林(terbutaline)安全性的最新資訊http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm243539.htm

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[新聞評論] 以色列科學家發現 喝咖啡會縮減壽命 ?

以色列科學家發現 喝咖啡會縮減壽命
http://iservice.libertytimes.com.tw/liveNews/news.php?no=914463&type=%E5%9C%8B

這新聞報導誇大了原文的結論
讓研究人員莫名其妙被大家懷疑和指責實在不太好
很多"英國研究"也有類似的情況
平時大家都會懷疑這些新聞的真實性
但很少去懷疑這種聳動標題的研究 消息到底從哪來的
有趣的是推文裡面
有人也找到該篇論文發表在哪裡
卻沒發現新聞報導和作者原意有差別
與其說許多研究本身有問題
還不如說報社的撰稿人誇大或是誤解了別人的研究結果
這些新聞媒體人寫出充滿誤解的報導也不會有事
反而是認真做研究的學者莫名其妙被人取笑
我推測這新聞應該是參考sciencedaily撰寫的
就算不是 大概也是去類似的新聞網站參考
一般的新聞媒體人應該沒幾個會自己去找paper來念
幾乎都是看到國外哪裡有新聞 就翻成中文來報導
其實參考新聞網站並非不好
畢竟這些網站都算是很有代表性的科學新聞網站
但…至少要做到原意呈現吧
為什麼要自己誇大別人的結論呢?

這新聞報導誇大了原文的結論讓研究人員莫名其妙被大家懷疑和指責實在不太好很多"英國研究"也有類似的情況
平時大家都會懷疑這些新聞的真實性但很少去懷疑這種聳動標題的研究 消息到底從哪來的有趣的是推文裡面有人也找到該篇論文發表在哪裡卻沒發現新聞報導和作者原意有差別
與其說許多研究本身有問題還不如說報社的撰稿人誇大或是誤解了別人的研究結果這些新聞媒體人寫出充滿誤解的報導也不會有事反而是認真做研究的學者莫名其妙被人取笑
我推測這新聞應該是參考sciencedaily撰寫的就算不是 大概也是去類似的新聞網站參考一般的新聞媒體人應該沒幾個會自己去找paper來念幾乎都是看到國外哪裡有新聞 就翻成中文來報導其實參考新聞網站並非不好畢竟這些網站都算是很有代表性的科學新聞網站但…至少要做到原意呈現吧為什麼要自己誇大別人的結論呢?

請大家參考一下sciencedaily本來的報導

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/12/131205142127.htm

“Coffee or Beer? The Choice Could Affect Your Genome"
首先標題就跟這篇中文報導不一樣
標題只提會影響你的genome
可沒像這篇直接說會影響你的壽命

the researchers found that caffeine shortens and alcohol lengthens
telomeres — the end points of chromosomal DNA, implicated in aging and
cancer.

這裡就提到caffeine會縮短telomeres
然後作者只是說telomeres在過去的研究是和老化及cancer有關
但這樣就能直接解讀caffeine會縮短壽命
跳太快了吧 作者的陳述可沒這麼大膽

They went on to expose the yeast cells to 12 other environmental stressors.
Most of the stressors — from temperature and pH changes to various drugs and
chemicals — had no effect on telomere length. But a low concentration of
caffeine, similar to the amount found in a shot of espresso, shortened
telomeres, and exposure to a 5-to-7 percent ethanol solution lengthened
telomeres.

這裡提到一個重點 作者是用yeast作實驗
可是原來的新聞完全沒有提到這個這麼重要的事情
這只會讓研究結果的解釋更趨向保守

Only then will they know whether human telomeres respond to the same signals
as yeast, potentially leading to medical treatments and dietary guidelines. For now,
Prof. Kupiec suggests, “Try to relax and drink a little coffee and a little
beer."
作者自己都說了 他們也還不清楚human的telomeres是否也會有同樣的反應
所以作者要大家繼續喝


以上只是隨意節錄一下
我不覺得這樣的敘述可以直接聯想到
喝咖啡會減少壽命
喝酒會延長壽命這種聳動的結論

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【探索十】醫學中的數學偵探

原文刊載於: http://case.ntu.edu.tw/blog/?p=15430

第六講‧特稿

■ 數學不但可以解釋物理和化學中的許多現象,在生物醫學研究中扮也扮演重要的角色,而遺傳學或許是第一個把數學帶入生醫研究的學問。

599694_181623505367064_1312237094_n撰文李銘杰
攝影趙揚光

第十期探索講座「聽數學與生命對話」,共有八場的專題演講,­「醫學中的數學偵探」是系列演講的第六場。主持人,同時是此系列講座的顧問之一楊偉勛教授談到,數學不但可以解釋物理和化學中的許多現象,在生物醫學研究中扮也扮演重要的角色,而遺傳學或許是第一個把數學帶入生醫研究的學問。

楊教授指出,臺灣大學的學生素質並不輸給劍橋大學,但臺大從未有本土諾貝爾獎得主,可能的原因與今天的演講內容有關。

演講者陳秀熙教授原是一位牙醫師,後來到劍橋大學攻讀生物統計學博士,從此和數學結下緣分。除了原先預定的主題之外,陳教授特別安排了劍橋導覽,帶台下觀眾欣賞劍橋之美以及過去輝煌的歷史。

若有機會一遊劍橋大學,有兩個地區一定要去參觀,其中一個是卡文迪西實驗室(Cavendish Laboratory),另一個則是分子生物學實驗室(laboratory of Molecular Biology, LMB)。這兩個實驗室擁有無數的諾貝爾獎得主。陳教授認為,兩個實驗室之所以能產出這麼多的諾貝爾獎得主,可以以相關事件(correlated events)來解釋。諾貝爾得主所帶領的學生,得諾貝爾的機率確實也會比較高,這就是條件機率的一種。條件機率則和今日的演講主題之一貝氏數學密切相關。

辛普森矛盾

在探討數學在醫學中的應用之前,陳教授先帶大家認識數學中一個有趣的現象,稱之為辛普森矛盾(Simpson’s paradox)。舉例來說,棒球球員Max在兩分打點及三分打點的打擊率都比John來得好,但整體平均的打擊率卻比John來得差,球隊老闆若以平均打擊率作為薪資計算的標準,John反而會獲得更多的薪資,這種情況對Max而言似乎並不公平。陳教授指出,問題是出在三分打點相較於兩分打點而言難度更高,自然打擊率也會較低,而Max有較多的三分打點,一旦以平均的方式計算,Max的整體平均打擊率就被拉低了,反而無法突顯Max的功勞。

辛普森矛盾也經常出現在生物醫學研究中。舉例來說,手術形式分成A和B兩種,比較哪一種手術發生感染的危險性較高。在流行病學中,常用來比較發生率是否不同的運作工具為相對危險性(relative risk, RR)。分別算出A手術和B手術的感染發生率後,將兩個發生率相除,即可得到相對危險性。若是以B手術為參考點,A手術感染發生率除以B手術感染發生率,若是結果大於1,表示A手術有較高的危險性會發生感染。在不考慮其他因素的情況下,A手術看似有較高的感染發生率,但若是考慮病患的體重後會發現,接受A手術的病患肥胖者較多。肥胖是手術發生感染的一個重要因子,若是將病患以肥胖與否先進行分組,再各自比較A手術或是B手術的感染危險性,則會發現A手術和B手術的危險性其是一樣的。

陳教授指出,若是在做重大決策之前沒有注意到辛普森矛盾,很有可能做出錯誤的決策,並忽略了真正重要的影響因子。

以數學模式偵測辛普森矛盾

在數學計算中,數學家常以2×2列聯表以及共變數(covariance)來解釋辛普森矛盾。藉由2×2列聯表邊緣的數字及共變數的大小與正負之間的關係,可得到三種結果,分別為正相關,負相關以及獨立事件。陳教授特別提到,此類的運算過程必須設下參考組,當參考標準為同一個時,兩個不同的事件才能互相比較。

但如何以數學模式偵測某個事件中有辛普森矛盾?舉例來說,先將病患分成治療組(X=1)或是未接受治療組(X=0),成功組(Y=1)和未成功組(Y=0),以及男性(Z=1)及女性(Z=0)。此時若是不治療組成功率與性別接受治療比率之相關性越大,代表性別很有可能影響治療成功與否,產生辛普森矛盾。其數學公式可以呈現如下:

01

如何解決辛普森矛盾

因果關係中,X會導致Y,但Z會影響X和Y的因果關係,此時要如何消除Z所帶來的影響?有兩種數學模式常用來解決此類問題,其一是隨機分派試驗(randomized clinical trial),另一種則是以迴歸模式(regression model)來校正辛普森矛盾。

辛普森矛盾在流行病學中又稱為干擾因子,線性(linear)或是邏輯斯迴歸(logistic regression)常用來排除干擾因子所帶來的假性相關。舉例來說,研究發炎指標C-Reactive protein是否能用來偵測冠狀動脈心臟病(coronary heart disease)的發生,一開始只將性別、年齡等干擾因子加入邏輯斯迴歸時,還可以看到發炎指標C-Reactive protein偵測冠狀動脈心臟病的效果極佳,但隨著迴歸模式中加入的干擾因子越多,C-Reactive protein的偵測力就越來越差了。若是沒有校正這些干擾因子所產生的假性相關,就會誤以為C-Reactive protein偵測冠狀動脈心臟病的效果很好。

辛普森矛盾與諾貝爾獎之迷思

90年代以後,劍橋大學獲得諾貝爾獎的比例逐漸減少。劍橋大學研究後發現,隨著研究單位數目越多時,得到諾貝爾獎的比例就越少,這也是辛普森矛盾之適例。若將研究單位分成理論型研究所以及應用型研究所,並分析研究所單位數目和得到諾貝爾獎的比例時,仍舊是呈現正相關。

以上的現象又可稱為生態謬誤(ecological fallacy),也就是以群體分析的資料結果來對個別情況進行推論時所產生的錯誤。相反地,若是以個別資料分析的結果去推論群體情況所產生的錯誤,就稱為原子謬誤(atomistic fallacy)。而以上兩種謬誤皆會使我們做出錯誤的決策。

辛普森矛盾的問題

辛普森矛盾的假設本身也有缺陷。辛普森矛盾假設所有事件都是對稱的,事實上並非如此。在同一層分析中,也有可能同時存在正相關和負相關兩種事件,而這種同時存在正相關和負相關的情況,又稱作修飾作用(effect modification)。故考慮辛普森矛盾時,應注意有修飾作用存在的可能。

此外,先前提到辛普森矛盾會產生兩種情況,其一是生態謬誤,另一種則是原子謬誤,而身為研究者的我們,如何知道何者才是正確的?簡而言之,究竟要以分層以後的結果來做決策,還是以未分層之前的結果來做決策?陳教授指出,這必須根據研究的內容的因果關係來決定。

舉例來說,有三個研究變項,分別為性別、治療以及治療後是否會好轉三,計算之後發現可能的因果關係組合共有六種,究竟哪一種組合才是正確的?陳教授指出貝氏網路分析可用來尋找最有可能的因果關係組合。

此外,陳教授團隊發展出一種特殊的辛普森矛盾,稱之為局部的辛普森矛盾(Partial Simpson’s paradox)。由於真實的世界中,結果的發生常常不是全有全無,一件事情發生,並不一定會導致某種結果。陳教授以國內的臨床資料配合數學模式證明了這種現象確實存在。

辛普森矛盾和時間因子

辛普森矛盾也和時間有關,如何校正時間所帶來的干擾,需要藉運Cox model。陳教授提到,前衛生署長涂醒哲教授的專長是雞尾酒療法,某日涂教授提到,臨床上的觀察發現,使用雞尾酒療法僅對20%的愛滋病患有效,但國家研究報告卻發現,雞尾酒療法能降低80%以上的死亡率,與臨床觀察差距過大。陳教授指出,這是典型的療效評估選擇偏差,類似辛普森矛盾現象,但並非完全相同。我國從1996年開始使用雞尾酒療法,有些病患等不到雞尾酒療法出現就已經病逝,故能夠接受雞尾酒療法的病患至少活到1996年。若是進行雞尾酒療效評估時,沒有將先前的時間因素考慮進去,就會發生高估療效的情況。此時以時間相依之Cox model進行分析,就可以解決這樣的問題。

貝氏哲學

一件事情的發生,會影響後面事情發生的機率,這是條件機率的概念,也是貝氏數學的精神所在。貝氏哲學也不斷在生活中印證,回到陳教授先前提到的諾貝爾獎例子,當一個地方有多位諾貝爾獎得主時,之後進來就讀的學生,得到諾貝爾獎的機率也會較高,這是因為指導學生的老師,許多都是諾貝爾獎得主,研究視野和深度也有所不同。

最後陳教授仍再三提醒,統計和數學可以解決辛普森矛盾,但無法釐清因果關係,仍需要配合其他的專業知識和研究資料才能做決策。而療效評估的部份要考慮選擇偏差的問題,可用時間相依之數學模式解決,避免決策錯誤。臨床決策的推理可能會因為事前的情境不同而有不同的結論,貝氏數學可以用來解決此方面的問題。

問題與討論時,陳教授和楊教授特別提到,他們不認為自己這一代能有機會獲得諾貝爾獎,但相信下一代能夠達成他們的期望,藉此勉勵在座的年輕學子。

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